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1.1 核苷类药物的概况

具有治疗疾病效果的核苷和核苷酸药物在化学药物中占有非常重要的地位，其数量呈迅速增长的趋势。非天然核苷与核苷酸可称为核苷与核苷酸类似物，从化学结构上看它们和天然核苷和核苷酸有不同程度的相似之处，所以在体内有以假乱真之效,从而干扰或者直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的生物合成，因而这些化合物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，占有较大比例，近十年来这方面的研究速度很快[1]。

核苷类似物是一类具有相似化学结构和作用机制的抗代谢药，包括嘌呤核苷类似物（氯法拉滨、氟达拉滨、安妥明、克拉屈滨等）和嘧啶核苷类似物（吉西他滨，阿糖胞苷等）[2]。

1.1.1核苷类化合物的结构特点

核苷类化合物之所以受到科学家们的青睐，有其必然性。从化学的角度看，核苷类化合物均是由糖基和碱基构成的[3]。由于病毒寄生于细胞中，它需要通过寄生细胞的代谢过程得到繁殖，细胞内的脱氧核糖核酸(DNA)信息要通过组成DNA链的核苷的序列表达，核苷作为核酸的基础组成成分，参与了生物体基因信息的保留、复制和转录。核苷在细胞中占有非常重要的地位，利用核苷类似物抑制病毒和肿瘤细胞的生长，已成为有效的临床治疗手段。核苷类化合物的开发和应用研究集中在抗病毒和抗肿瘤领域，作用机理为将核苷的核糖或碱基进行改造，在核苷化合物上引入特定活性基团，让这些核苷相异于体内的核苷，而人体的酶系统在细胞代谢过程中对底物的识别能力要强于病毒，因此，细胞会对这样引入的底物作出识别，而病毒的识别能力较差，这些引入的核苷基团便会参与到病毒的代谢过程，在病毒复制的某一阶段起到阻碍病毒复制的作用，从而可以控制病毒繁殖，治疗疾病。

1.1.2 核苷类药物的合成和生产概况

核苷是存在与生物体内的遗传信息物质，传统上是来源于天然生物体内，但是由于提取天然生物体内的核苷或核苷酸效率较低，提取步骤复杂，原料来源受自然资源的影响，某些核苷的分离过程存在困难，高昂的成本导致了天然提取核苷类物质价格较高，应用受到了限制。因而，人们开始用其他方法对核苷进行合成。

（1）化学合成法

核苷的化学合成法其中包括三种方法：传统合成法，半合成法[4]和全合成法。

传统合成法是将碱基和糖基分别合成，然后用特定的方法将碱基与糖基结合起来。1961年，Toshisada S. 等人[5，6]以四乙酰基核糖及2，6-二氯嘌呤为原料，在对甲苯磺酸的催化下高温反应得到2’，3’ ，5’-三乙酰-2，6-二氯嘌呤核苷，如图1.1所示：

高温及催化作用下，不同的保护的核糖与嘌呤碱基，可以得到特定结构的嘌呤核苷[7]。但是传统合成法由于收率较低，分离困难，成本较高，因此不适用于工业生产。

半合成法是用天然核苷作为原料，采用化学方法对其结构进行改造，例如利用胞嘧啶核苷生产阿糖胞苷（如图1.2）。半合成法由于原料的价格与来源，及产品的分离操作问题限制了工业生产的发展。

全合成法的原料为特定构型的糖，利用噁唑啉为中间体来合成碱基部分，以碘苷的合成路线为例（如图1.3）可以了解这一合成方法。这种方法的特点是立体选择性好，合成步骤少，收率较高。

（2）生物转化法

目前，生物催化转化技术由于其温和的反应条件，高度的专业性，副反应少等特点已经广泛的应用于各类合成反应[8]。通过生物转化的方式合成核苷类似物所用的酶主要有2类：核苷磷酸化酶，N-（脱氧）核糖转移酶。核苷磷酸化酶产生菌主要有大肠杆菌、乙酰短杆菌、欧文杆菌、干燥棒杆菌、佐氏库特氏菌；核糖转移酶产生菌主要有莱氏乳细菌、瑞士乳酸杆菌和大肠杆菌[9]。核苷磷酸化酶催化合成核苷的两步反应为可逆的，合成反应受到核糖和碱基对酶亲和性大小的影响，亲和性越大，反应的收率也就越高。N-脱氧核糖转移酶立体专一性较高，只能催化合成β型核苷。生物转化法也存在着如菌种筛选困难，转化酶对底物有严格的选择性，及成本高等缺点。